1962. Barbara Novak (Renée Zellweger) heeft een boek uitgebracht, genaamd ‘Down With Love’. Dit boek groeit uit tot de ‘relatiebijbel’ voor vrouwen. Ze spoort iedere vrouw aan om op dezelfde manier met mannen om te gaan, als zij met vrouwen omgaan. Dit leidt tot grote ergernis bij het mannelijke geslacht, waaronder ook top-journalist Catcher Block (Ewan McGregor). Wanneer hij wordt gevraagd een interview met haar te doen, grijpt hij deze kans met beide handen aan. Barbara zal de gladde jongen van haar lijf moeten houden om haar werk geloofwaardig te houden.