De president van Mexico verklaart de oorlog aan het drugskartel van de beruchte Barillo (Willem Dafoe). Hierop besluit de drugsbaron om samen met een corrupte legergeneraal een staatsgreep te plegen. CIA-agent Sands (Johnny Depp) wil koste wat het kost voorkomen dat Barillo in zijn opzet slaagt en vraagt huurmoordenaar El Mariachi (Antonio Banderas) om de drugsbende op te rollen.